Functional diversity of NLRP3 gain-of-function mutants associated with CAPS autoinflammation
Camille Cosson
(1, 2)
,
Romane Riou
(1, 2)
,
Danish Patoli
(1, 2)
,
Tingting Niu
(1, 2)
,
Amaury Rey
(1, 2)
,
Marine Groslambert
(1, 2)
,
Charlotte de Rosny
(1, 2)
,
Elodie Chatre
(3)
,
Omran Allatif
(1)
,
Thomas Henry
(1, 4)
,
Fabienne Venet
(1, 2)
,
Florian Milhavet
(5, 6)
,
Guilaine Boursier
(5)
,
Alexandre Belot
(1, 7)
,
Yvan Jamilloux
(1, 4)
,
Etienne Merlin
,
Agnès Duquesne
,
Gilles Grateau
,
Léa Savey
(8)
,
Alexandre Thibault Jacques Maria
(5)
,
Anne Pagnier
(9)
,
Solène Poutrel
,
Olivier Lambotte
(10)
,
Coralie Mallebranche
(11)
,
Samuel Ardois
,
Olivier Richer
,
Irène Lemelle
(12)
,
Frédéric Rieux-Laucat
(13)
,
Brigitte Bader-Meunier
(13)
,
Zahir Amoura
(14)
,
Isabelle Melki
(15)
,
Laurence Cuisset
(16)
,
Isabelle Touitou
,
Matthias Geyer
,
Sophie Georgin-Lavialle
(8)
,
Bénédicte F Py
(1, 2)
1
CIRI -
Centre International de Recherche en Infectiologie
2 CIRI-NLRP3 - Inflammasome NLRP3 et réponse immunitaire au sepsis - NLRP3 inflammasome and immune response to sepsis [CIRI]
3 SFR Biosciences
4 CIRI-I2BA - Inflammasome, Infections bactériennes et autoinflammation ; Inflammasome, Bacterial Infections and Autoinflammation [CIRI]
5 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
6 CeRéMAIA - Hôpital André Mignot - Centre de Référence des Maladies Auto-Inflammatoires et des Amyloses [CH Versailles]
7 CIRI-LYACTS - Activation et transduction du signal dans les lymphocytes - Lymphocyte activation and signaling [CIRI]
8 CHU Tenon [AP-HP]
9 IHOPe - Institut d'hématologie et d'oncologie pédiatrique [CHU - HCL]
10 IMVA - U1184 - Immunologie des Maladies Virales et Autoimmunes
11 CRCI2NA - Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes-Angers
12 Service d'Oncologie Pédiatrique [CHRU Nancy]
13 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
14 CIMI - Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses
15 RAISE - Centre de Référence pour les Maladies Rhumatologiques Auto-Immunes et Systémiques [CHU Necker]
16 Hôpital Cochin [AP-HP]
2 CIRI-NLRP3 - Inflammasome NLRP3 et réponse immunitaire au sepsis - NLRP3 inflammasome and immune response to sepsis [CIRI]
3 SFR Biosciences
4 CIRI-I2BA - Inflammasome, Infections bactériennes et autoinflammation ; Inflammasome, Bacterial Infections and Autoinflammation [CIRI]
5 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
6 CeRéMAIA - Hôpital André Mignot - Centre de Référence des Maladies Auto-Inflammatoires et des Amyloses [CH Versailles]
7 CIRI-LYACTS - Activation et transduction du signal dans les lymphocytes - Lymphocyte activation and signaling [CIRI]
8 CHU Tenon [AP-HP]
9 IHOPe - Institut d'hématologie et d'oncologie pédiatrique [CHU - HCL]
10 IMVA - U1184 - Immunologie des Maladies Virales et Autoimmunes
11 CRCI2NA - Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes-Angers
12 Service d'Oncologie Pédiatrique [CHRU Nancy]
13 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
14 CIMI - Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses
15 RAISE - Centre de Référence pour les Maladies Rhumatologiques Auto-Immunes et Systémiques [CHU Necker]
16 Hôpital Cochin [AP-HP]
Romane Riou
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1372561
- ORCID : 0000-0002-2345-8503
Danish Patoli
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1226771
- ORCID : 0000-0002-6837-336X
- IdRef : 235259381
Amaury Rey
- Fonction : Auteur
- PersonId : 803700
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Marine Groslambert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1245087
- ORCID : 0000-0003-3258-0268
- IdRef : 24048178X
Omran Allatif
- Fonction : Auteur
- PersonId : 15068
- IdHAL : omran-allatif
- ORCID : 0000-0002-2539-972X
- IdRef : 131297252
Thomas Henry
- Fonction : Auteur
- PersonId : 180635
- IdHAL : thomas-henry
- ORCID : 0000-0002-0687-8565
- IdRef : 095264817
Fabienne Venet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793063
- ORCID : 0000-0003-0462-4235
- IdRef : 085511005
Guilaine Boursier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 786342
- ORCID : 0000-0002-2903-3135
- IdRef : 165633123
Alexandre Belot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 949521
- ORCID : 0000-0003-4902-5332
- IdRef : 115823824
Yvan Jamilloux
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769520
- ORCID : 0000-0001-5249-3650
- IdRef : 224696165
Etienne Merlin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1372566
- ORCID : 0000-0001-6527-7893
Agnès Duquesne
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770247
- ORCID : 0000-0002-8288-3411
Gilles Grateau
- Fonction : Auteur
Alexandre Thibault Jacques Maria
- Fonction : Auteur
- PersonId : 783775
- ORCID : 0000-0002-0868-5804
- IdRef : 176580921
Anne Pagnier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1372567
- ORCID : 0000-0002-3981-8331
Solène Poutrel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1372568
- ORCID : 0009-0005-2903-8701
Olivier Lambotte
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1188005
- ORCID : 0000-0003-4425-8516
Coralie Mallebranche
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1184778
- ORCID : 0000-0002-8385-4057
Samuel Ardois
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1372569
- ORCID : 0009-0009-9631-4445
Olivier Richer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1372570
- ORCID : 0000-0003-4863-2982
Irène Lemelle
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770246
- ORCID : 0000-0002-8761-2020
Frédéric Rieux-Laucat
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1062914
- IdHAL : frederic-rieux-laucat
- ORCID : 0000-0001-7858-7866
- IdRef : 086828509
Brigitte Bader-Meunier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764839
- ORCID : 0000-0001-8476-8196
- IdRef : 058551522
Zahir Amoura
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1210166
- ORCID : 0000-0003-0292-9043
Isabelle Melki
- Fonction : Auteur
- PersonId : 766552
- ORCID : 0000-0002-8057-333X
- IdRef : 158851897
Laurence Cuisset
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1372571
- ORCID : 0000-0003-4007-3629
Isabelle Touitou
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1225260
- ORCID : 0000-0002-5171-1000
Matthias Geyer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 765132
- ORCID : 0000-0002-7718-5002
Sophie Georgin-Lavialle
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764309
- IdHAL : sophie-georgin-lavialle
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Bénédicte F Py
- Fonction : Auteur
- PersonId : 754212
- IdHAL : benedicte-py
- ORCID : 0000-0001-6716-7807
- IdRef : 089291654
Résumé
NLRP3-associated autoinflammatory disease is a heterogenous group of monogenic conditions caused by NLRP3 gain-of-function mutations. The poor functional characterization of most NLRP3 variants hinders diagnosis despite efficient anti-IL-1 treatments. Additionally, while NLRP3 is controlled by priming and activation signals, gain-of-functions have only been investigated in response to priming. Here, we characterize 34 NLRP3 variants in vitro, evaluating their activity upon induction, priming, and/or activation signals, and their sensitivity to four inhibitors. We highlight the functional diversity of the gain-of-function mutants and describe four groups based on the signals governing their activation, correlating partly with the symptom severity. We identify a new group of NLRP3 mutants responding to the activation signal without priming, associated with frequent misdiagnoses. Our results identify key NLRP3 residues controlling inflammasome activity and sensitivity to inhibitors, and antagonistic mechanisms with broader efficacy for therapeutic strategies. They provide new insights into NLRP3 activation, an explanatory mechanism for NLRP3-AID heterogeneity, and original tools for NLRP3-AID diagnosis and drug development.
| Origine | Fichiers éditeurs autorisés sur une archive ouverte |
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